Tabla resumen: las 3 moléculas frente a frente
Semaglutida (Novo Nordisk, marcas Ozempic/Wegovy/Rybelsus): agonista mono-receptor GLP-1, aprobada por EMA y AEMPS, disponible en farmacia española con receta. Reducción media de peso: -14,9 % a las 68 semanas en obesidad (STEP-1). Tirzepatida (Eli Lilly, marcas Mounjaro/Zepbound): doble agonista GLP-1/GIP, aprobada EMA 2022 y AEMPS 2024, disponible en farmacia española con receta. Reducción media de peso: -22,5 % a las 72 semanas (SURMOUNT-1). Retatrutida (Eli Lilly, LY3437943): triple agonista GLP-1/GIP/glucagon, en fase III TRIUMPH, NO autorizada por EMA ni AEMPS aún (esperada 2027-2028). Reducción media de peso: -24,2 % a las 88 semanas en datos fase II (Jastreboff et al., NEJM 2023).
Diferencia clave 1: las dianas receptoras
Semaglutida actúa solo sobre el receptor GLP-1 (insulinotrópico + saciedad). Tirzepatida añade el receptor GIP, que potencia la respuesta insulínica posprandial y modula la lipogénesis en adipocito. Retatrutida añade también el receptor de glucagón, que activa la lipólisis hepática y el gasto energético en reposo. Esto explica por qué cada generación supera a la anterior en pérdida de peso: el glucagón añade un componente termogénico que las dos primeras no tienen.
Diferencia clave 2: eficacia en HbA1c (diabetes tipo 2)
Datos comparables a 40-72 semanas: Semaglutida 1,0 mg semanal → -1,4 puntos HbA1c (SUSTAIN-7). Tirzepatida 15 mg semanal → -2,3 puntos HbA1c (SURPASS-2). Retatrutida 12 mg semanal → -2,1 puntos HbA1c (TRIUMPH-4, datos preliminares). En diabetes tipo 2 con A1c basal alta, retatrutida y tirzepatida son ya equivalentes; la diferencia se nota más en obesidad sin diabetes.
Diferencia clave 3: perfil de seguridad
Los tres comparten el patrón clásico de efectos adversos gastrointestinales transitorios (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento) más frecuentes durante la titulación. Tasas reportadas: semaglutida 44 % cualquier EA GI; tirzepatida 56 %; retatrutida 65 %. Gastroparesia clínica significativa: <2 % en los tres. Pancreatitis aguda: tasas similares al placebo en todos los ensayos pivotales. Tumores tiroideos: contraindicación absoluta en MEN2 / cáncer medular de tiroides familiar para los tres por hallazgos en roedores.
Diferencia clave 4: disponibilidad en España
Semaglutida — disponible en CIMA. Ozempic con desabastecimiento intermitente desde 2023; Wegovy comercializada pero acceso limitado por restricciones AEMPS al uso off-label. Receta médica obligatoria. Tirzepatida — Mounjaro autorizada AEMPS 2024, disponible en farmacia con receta privada. Precio mercado libre alto. Retatrutida — NO disponible en España como medicamento. Su entrada al mercado español depende de la aprobación EMA (esperada 2027-2028) más el procedimiento nacional de financiación.
Implicaciones para la investigación
El material sintético de las tres moléculas existe como reactivo de investigación con pureza HPLC ≥99 % y CoA externo. Es el formato utilizado en estudios farmacocinéticos preclínicos, validación de assays bioquímicos, calibración de cromatografía y estudios de estabilidad acuosa. NO es la forma autorizada para uso humano, que requiere presentación farmacéutica y receta médica.
Lo que viene en 2027-2028
Eli Lilly espera aprobación EMA de retatrutida en 2027-2028, marcando el primer triple agonista en mercado europeo. Boehringer trabaja en survodutide (otro doble GLP-1/glucagon) con datos fase III esperados Q2 2026. Amgen sigue con MariTide (doble GLP-1R/GIPR antagonista) en fase III. Novo Nordisk no se queda atrás con amycretin (un péptido oral combinando agonismo GLP-1 con activación de amilina). 2027 será el año más intenso del segmento GLP-1 en una década.
Fuente: NEJM / Lancet
